本期AVT小編來說一說陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的那些事兒，陽離子脂質(zhì)一般由帶正電的頭基通過連接鍵（如酰胺鍵、酯鍵和醚鍵）與疏水尾基（膽固醇或脂肪鏈）相連組成，其結(jié)構(gòu)是決定細胞毒性和轉(zhuǎn)染效率的重要因素。

 隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們致力于開發(fā)新型的合成脂質(zhì)以提高脂質(zhì)體的載藥能力，于是陽離子脂質(zhì)應(yīng)運而生，用于有效裝載帶負電的藥物，尤其是對于核酸藥物的遞送備受關(guān)注。常用的永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)有3類：單價陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOTMA、DIMRIE和DOTIM，多價陽離子脂質(zhì)DOGS和DOSPA，陽離子膽固醇衍生物DC-Chol和BGTC。

 永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)的缺陷在于它會通過激活Toll樣受體4（TLR4），刺激產(chǎn)生炎性因子IL-6和TNF-α，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。目前的解決方法是著力于開發(fā)不飽和的可電離的陽離子脂質(zhì)，將可質(zhì)子化的胺基作為頭基，用不飽和酰基鏈提高轉(zhuǎn)染效率。第1代pKa為6.5的可電離陽離子脂質(zhì)1，2-二羥基-3-二甲基氨基丙烷（DLin-DMA）在pH 4條件中帶正電可有效封裝帶負電的藥物，靜脈注射后在pH 7.4的生理條件下接近中性可防止與血清蛋白的非特異性相互作用并改善循環(huán)時間，通過吸附內(nèi)源性載脂蛋白E（ApoE）觸發(fā)肝細胞表面受體的攝取，經(jīng)內(nèi)吞作用進入肝細胞，在細胞內(nèi)體酸性環(huán)境中質(zhì)子化并與帶負電的內(nèi)源性脂質(zhì)相互作用導致內(nèi)體膜失穩(wěn)從而逃逸至細胞質(zhì)。在DLin-DMA的基礎(chǔ)上，修改長度和不飽和度得到了許多可用的陽離子脂質(zhì)，其中二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯（Dlin-MC3-DMA）是目前用來遞送siRNA最有效的脂質(zhì)，載體的進一步優(yōu)化可通過摻入內(nèi)體逃逸促進劑（如pH敏感的聚合物或肽）或設(shè)計更安全有效的可電離脂質(zhì)來實現(xiàn)。

 全球首ge siRNA藥物Onpattro?（Patisiran陽離子脂質(zhì)體注射液）于2018年獲批上市，這也是首ge用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷的藥物，這款藥物中使用的關(guān)鍵脂質(zhì)即為可電離陽離子脂質(zhì)Dlin-MC3-DMA。此外，也有許多陽離子脂質(zhì)體藥物進入臨床試驗，如遞送紡錘體驅(qū)動蛋白（KSP）-siRNA和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-siRNA的ALN-VSP02脂質(zhì)體，遞送分化簇31（CD31）-siRNA和血管生成素（TIE-2）-siRNA的AtuPLEX脂質(zhì)體，以及MediGene公司的Endo TAG-1（紫杉醇陽離子脂質(zhì)體）和石藥控股集團有限公司的紫杉醇陽離子脂質(zhì)體。

 由于肝臟不連續(xù)脈管系統(tǒng)的內(nèi)在蓄積，陽離子脂質(zhì)體已被證明可有效治療肝臟相關(guān)疾病（如hATTR和脂質(zhì)代謝疾病），而對于肝外遞送，靶向配體的修飾是較有希望的研究方向。Chen等用陽離子脂質(zhì)體包載低氧誘導因子1α（HIF1α）-siRNA，通過摻入葉酸/油酸-二酰化低聚殼聚糖實現(xiàn)葉酸配體的修飾，免疫印跡實驗和凋亡測試表明此脂質(zhì)體顯zhu減少了HIF1α相關(guān)蛋白的產(chǎn)生并誘導了耐缺氧黑色素瘤細胞的凋亡，顯zhu增強了HIF1α-siRNA的抗黑色素瘤活性。此外，核酸與化藥的共遞送系統(tǒng)也是目前的研究熱點，比如Wang等將一線化療藥物吉西他濱和骨髓細胞白血病蛋白1（Mcl-1）- siRNA共載于陽離子脂質(zhì)體，結(jié)果顯示出協(xié)同增強的抗腫liu作用并克服了吉西他濱的耐藥性。陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展對核酸藥物的開發(fā)意義重大，可以展望今后若能對患者轉(zhuǎn)錄組進行測序，基于RNA療法的個性化醫(yī)學指日可待。

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