本期AVT小編想給大家分享一些新藥注射劑的處方開發方面的訊息，新藥注射劑的處方開發在不同維度上存在不同的開發目標。 除了臨床應用需求、溶解度， 新藥注射劑的處方開發還需注意穩定性、耐受性。具體情況是怎樣的呢？一起了解下！

說起新藥注射劑的處方開發的開發目標，對于病人而言，注射劑的基本要求是安全、有效、穩定和耐受，而對于商業化而言，則更傾向于易生產、易儲存運輸和易使用。而對于處于臨床階段的新藥開發而言，近期目標則是支持臨床快速的開展與推進，并隨臨床進程不斷推進制劑開發，以最終能實現商業化。在制劑滿足的臨床開發過程中，在制劑開發中實現近期目標和長期目標的平衡，是每個新藥制劑開發者面對的挑戰。對于注射劑處方開發而言，理解注射劑開發的基本思路、限制、問題和解決手段，是處方開發過程中做出合理決策的基礎。

1、注射劑處方開發基本內容

無論注射劑的臨床使用方式如何，其最終的給藥過程必然是將液體注射進入人體。因此，注射劑處方開發的首要考慮，便是形成可注射的液體。通過何種組成的液體給藥，是臨床需求和原料藥的理化性質確定的。在確定注射液體組成的基礎上，進一步考慮與最終給藥液體相銜接的制劑型式，即劑型問題。無論是簡單的注射劑，還是復雜的給藥系統，按照使用方式分類，一般只有三種。即，直接注射（注射液）；采用稀釋劑稀釋后注射（注射用濃溶液）；采用液體復溶固體后（注射用無菌粉末）。劑型的選擇主要是化合物性質、商業化需求等因素綜合考慮的結果。zui后需要考慮的問題便是生產問題。不同的劑型有不同的關鍵質量屬性，也可能對應不同的生產工藝，而不同的工藝也可能影響處方的最終確定。

在注射劑的全生命周期中，化合物的溶解和穩定性考慮貫穿始終。需要注意的一點是，越靠近使用端的問題，解決難度越大，成本也往往越高，也是注射劑開發過程中需要著重考慮的問題。例如，使用過程中藥物的溶解和穩定情況是處方開發過程中需要優先考慮的問題，這是因為注射劑的使用環境基本固定，制劑只能適應其給藥過程，因此只能從處方角度解決溶解和穩定的問題。而生產過程中的問題，解決方式往往變得多樣化，除了改進處方，改進設備，控制工藝參數等手段往往也能解決問題。

綜合注射劑從生產到使用的考慮，其處方開發基本內容包括：

（1）選擇合適的可用于注射溶劑體系；

（2）合適的處方；

（3）合適的包裝形式。

其中面對的問題往往集中在三個方面：實現藥物的給藥濃度；解決穩定性問題；提高病人的耐受性。

2、注射劑處方開發要點

（1）臨床應用需求

臨床應用對藥物的需求，是制劑設計的起點。對于剛剛進入制劑開發進程中的化合物（創新藥）而言，其臨床應用需求往往是十分模糊的。伴隨臨床研究加深對藥物特性的理解，臨床應用愿景逐漸明晰。對于制劑開發而言，需要緊跟臨床需求，在對臨床研究的支持中逐漸改進制劑，以最終實現藥物的商業化。在臨床實踐中，注射劑的使用方式多有變化，但是存在一些基本要求（例如無菌/無可見異物，內毒素限制、pH和溶解度限制等），制劑設計者必須熟悉這些基本要求，并在處方開發過程中加以實施。

對于早期臨床研究而言，臨床方案的制定源于非臨床研究結果。臨床方案的實施需求明確了制劑需求。但在實際的藥物研發過程中，制劑的處方開發往往早于臨床方案的最終確定。為了避免處方開發發生方向性失誤，加強與非臨床和臨床研究者的溝通，十分關鍵。而臨床方案實施過程中經常發生變更，因此，制劑設計在滿足注射劑的基本要求之外，也需要兼顧一定的靈活性。而隨著臨床研究的推進，臨床使用的相關信息逐漸明晰，制劑的開發目標（目標產品質量概況）也隨之逐步確定，制劑開發的工作可以更多地著眼于提高耐受性，提高商業化競爭力等相關工作。

對于注射劑處方設計而言，最為重要的臨床應用信息包括給藥部位、給藥體積、給藥劑量等。給藥部位決定了可給藥體積，與注射劑最為重要的藥物溶解相關，是處方設計的基礎。給藥過程的考慮涉及到藥物給藥過程中的物理化學穩定性。藥物注射的耐受性也與其臨床應用有重要聯系。

但需要注意的是，臨床需求往往不是絕dui的，尤其是對于早期臨床的制劑更是如此。在實踐中，加強臨床和制劑的溝通，適當地改變臨床使用方式，可能從制劑方面著手解決問題更為容易。

（2）溶解度考慮

正如上文所言，注射劑處方開發首要考慮的應當時溶解度問題。注射劑使用的終點均是將液體注射入人體，因此，需要首先考慮化合物在注射時是否能夠形成均一、穩定的液體。其中最為簡單的實現方式便是形成真溶液，即開發為普通的注射液形式。這種注射劑的制劑因素一般對化合物的體內處置沒有影響，開發開發過程更為簡單快速，更加適合新藥臨床快速推進的需求。基于注射部位的zui大給藥體積和注射所用的溶液體系（一般是水溶液）便可明了藥物的溶解度是否滿足要求。

對于用于注射的溶液載體選擇是從臨床常用稀釋劑開始的。一般是常用滲透壓的調節劑的水溶液，常用的是氯化鈉溶液、葡萄糖溶液等。

如果這些常見的水溶液，無法滿足要求，則需要考慮增溶策略。對于離子型化合物，選擇合適的溶液pH往往是較好的選擇，但是需要注意不同給藥途徑下的可接受pH范圍；鹽型篩選也是較好的選擇。增溶手段還包括使用有機共溶劑、添加表面活性劑等。有機溶劑和表面活性劑的往往會帶來溶血風險，極大降低病人的順應性，需要慎重選擇和控制總用量。此外，與環糊精形成復合物也是可以選擇的增溶手段。這些增溶手段相互配合使用，能夠有力地解決藥物的溶解性問題。

如果采用這些增溶手段仍然無法形成真溶液以滿足注射需求。則只能考慮亞穩態體系，即復雜的藥物傳遞系統，例如懸浮液、乳劑、納米粒、脂質體等。這些復雜的注射劑的安全性和有效性受制劑處方工藝影響較大，開發難度往往較普通注射劑開發大得多，生產線也可能較為特殊，需要投入的時間和資源也更多。在新藥開發的過程制劑采用給藥體系統shou發劑型上市的藥物雖然存在，但確也罕見。

解決了最為重要的注射液體中藥物的溶解度問題，需要考慮制劑本身中藥物溶解的問題。注射液在儲存和運輸過程中面對的情況可能比較復雜，例如劇烈的振動、溫度反復的波動。在注射劑設計之初，了解這些情況對制劑溶解的影響是十分必要的。

注射劑在生產過程中的溶解考慮相對較為靈活，作為生產工藝的一部分，生產設備和參數控制往往能夠較為輕易的實現溶解需求。但是，仍然需要注意，在很多時候，尤其是在制劑開發早期，為某個項目專門改造生產設備的可能性不大。制劑開發的目標往往只能是讓工藝/處方適應設備的能力，如果在處方設計時對未來生產缺乏預期，很可能在放大生產時造成某些極為尷尬的局面。但是在適當的時候選擇CMO也能夠有效地解決問題。

注射劑生命周期的不同階段面對的溶媒體系有時是統一的，有時候在不同階段可能需要不同的選擇，例如添加叔丁醇溶劑的凍干制劑。對于一般普通的注射液而言，直接將制劑溶液注射進入人體內，可以直接用于注射的溶液體系是其zui佳選擇；而對于注射用凍干粉末和注射用濃溶液，則需要考慮復溶/稀釋溶劑中的溶解情況。臨床常見的稀釋溶液的選擇是有限的，若無法滿足要求，則需要開發專用的復溶/稀釋溶劑。

對于靜脈給藥的注射劑而言，需要特別注意的是保證藥物在在注射進入血液中不會發生沉淀。尤其是對于采用增溶策略的處方而言，需要特別注意這種風險。

溶解度的問題的解決策略一般遵循由簡至繁的原則，處方設計也隨之復雜化，在每次策略轉變過程中，適當評估獲益與成本，以確定項目是否的推進方向，有利于項目整體的有效推進。

一般而言，如果常見的增溶手段和復雜的給藥系統都無法達到臨床預期要求或者不可接受，那么zui好的辦法便是回到新藥開發的上yi流程，在藥物發現過程中通過變更化合物的結構來改善其理化性質。總體而言，溶解問題是注射劑開發的最基本問題，一般只能通過處方改進的方式得以解決。

（3）穩定性考慮

與溶解問題類似，穩定性考慮的范疇也是涵蓋了注射劑從生產到使用的全生命周期。注射劑的使用持續時間長短各異。較短使用時間的例子可能是一些預灌封注射劑，例如胰島素針，使用時間可能短短幾分鐘。較長的時間可達數天，例如手術后用于陣痛的振動泵中緩慢注射的麻醉藥物。

對于一般的藥物而言，考慮到藥物準備和轉移等，數小時的穩定性可能是必要的。對于藥物的貨架期而言，24個月較為常見。對于臨床研究的制劑的使用期，雖然相關指南的僅要求臨床藥物的有效期滿足臨床試驗需求即可，但考慮到樣品的運輸，臨床試驗過程中的難以預知的因素，以24個月為使用期的開發目標是有益的選擇。

在處方開發過程中，解決溶解度問題后，最終給藥時的液體組成便基本確定，應當開始考慮其穩定性。一方面，該溶液的短期穩定性（物理化學穩定性及無菌保障），影響臨床本身的使用限制，及是否需要對注射液體體系進一步改進。另一方面，該溶液的長期穩定性對劑型的選擇有重要影響。就臨床使用便利性而言，直接取液注射給藥的方式最為便利，但是某些化合物的水溶液穩定性不高，長期穩定性難以保證。

在某些情況下，采用注射用濃溶液有利于提高穩定性，也有利于減小制劑體積。溶液狀態穩定性難以滿足要求時，選擇固體形式，即注射用無菌粉末，也有利于提高穩定性，但生產工藝和生產成本大大增加。在實踐過程中，解決穩定性問題最為高xiao的方式是明確藥物的降解機理，有針對性地進行因素控制或處方改進。除去處方因素外，儲存條件和包裝形式的選擇，也是解決穩定性問題的重要手段。在儲存方面，包材相容性也是重要的考慮因素。

對于所有注射劑的生產工藝而言，其最為重要的考慮是無菌保障。根據化合物的穩定性選擇合適的無菌保障方式是注射劑工藝開發中的基本要求。此外，為了提高生產效率及降低微生物風險，注射劑的生產應當追求更短的生產時間，這是藥典注射劑通則中的基本要求。

zui后，注射劑生產過程中，化合物多處于溶液狀態，與設備表面接觸緊密，需要特別注意相容性問題。需要特別注意的一點，其相容性問題不應當只是針對化合物，而是針對處方中的各個組分進行考慮。對于生產中的面臨的穩定性問題而言，跟溶解度類似，可以采用的解決手段相對豐富。但是，在處方開發階段也往往難以獲取，放大生產的一手數據，采用一些實驗室手段前瞻性的評估放大效應的影響是提高工藝穩健性十分必要。

（4）耐受性考慮

注射給藥往往會引發疼痛、溶血和靜脈炎等耐受性問題。但是，需要注意的一點，耐受性問題往往是相對的而言，在多數情況下不會成為臨床給藥的限制因素。與耐受性相關的制劑因素一般包括藥物性質、藥物濃度、溶液pH和滲透壓等指標，但由于耐受性不存在可接受的絕dui標準，這些制劑指標的可接受范圍內往往不能一概而論。

對于新藥注射劑研發而言，采用注射制劑進行動物試驗，通常可以觀察到相關的耐受性問題。在處方開發方面，盡量避免極端條件（如極端pH、高濃度緩沖鹽、極高滲透壓等）有利于提高耐受性；在特殊情況下也可以考慮在處方中添加活性成分（如麻醉劑等）減小疼痛，提高耐受性。

改進臨床使用方式（給藥部分、給藥速率等）也是提高耐受性的重要手段。例如某處于臨床1期的抗癌藥物，直接采用全有機溶劑溶液（DMA溶液）給藥，為了減小耐受性問題，在給藥部位上選擇了中心靜脈給藥，利用其血流快速的特點，快速稀釋注射液體，以減小刺激。2期臨床通過制劑改進，采用臨床常用的稀釋后滴注。對于很多化合物，為了解決穩定性或者溶解度問題，難以避免的出現耐受性問題，此時，改進臨床使用方式是這些藥物實現快速進入臨床研究，甚至上市的重要方式。

3、總結

注射劑處方開發需要回答考慮從生產到使用的各種問題。與此相關的研究范圍極為寬泛，這些與化合物相關的知識往往相互交織，也可能相互印證。在實際的開發過程中，遺漏某個重要方面可能對制劑開發的進展造成重要影響。因此，采用一定的流程化模板規范化注射劑處方開發的過程，有利于提高xiao率和成功率。例如圖1的注射劑開發流程，其涵蓋了普通注射劑處方開發的基本思路和基本研究內容。

圖1. 注射劑開發流程示意圖

對于創新藥而言，其開發過程是一個漫長的過程，但是激烈的競爭，對藥物的推進上市的速度要求卻非常高。針對不同的項目特點和采取的推進策略，注射開發過程中的處方各個指標的評判標準可能存在較大差異。

由于創新藥的開發成功率極低，以商業化制劑的標準要求早期臨床制劑可能造成資源浪費。因此，在滿足法規和監管機構的要求對臨床制劑開發的基本要求的同時，如何分階段高xiao有序地實現產品商業化的最終目標才是新藥制劑開發的難點。

當然，如果“第一次就把事情做對”，往往是提高xiao率的zui佳方式。如何在最初就“把制劑做對”，這對于制劑開發而言無疑是巨大的挑戰。

就筆者體會而言，新藥制劑開發者需要了解制劑開發的方方面面，以便理解哪些問題是必須解決的、容易解決或者無法解決，同時也需要明了各種制劑原理下的“zui佳實踐”。

只有基于這樣的知識儲備和判斷能力，制劑開發者才能在重要的決策點上提供必要的智力支持，在迷霧森林中得到幸運之神眷顧，并作出更為準確的抉擇。

（注：本文系筆者根據相關資料和自身經驗整理總結所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）

參考文獻

藥物注射劑研發技術指導意見 CDE 2018；

化學藥品注射劑基本技術要求（試行）CFDA 2008；

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本文分享自藥事縱橫《新藥注射劑的處方開發的基本思路》作者：子炎