?本文內容分享自《中國藥科大學學報》

?本期AVT小編想給大家分享一下納米技術在藥物遞送中的應用與展望，一起來看看專家是怎么說的！

?近年來納米技術的蓬勃發展，特別是新型納米材料的出現為許多重大疾病治療提供了新思路、新方法。與傳統藥物遞送系統相比，納米藥物遞送系統因其尺寸、形狀、材料等的特殊性，可有效改善藥物的藥代動力學和藥效學性能，提高療效。巨大的發展潛力與廣闊的應用前景受到了廣大制劑開發者與藥品生產企業的廣fan關注，越來越多的納米藥物開始步入臨床試驗階段，走入市場。

?01 納米材料在藥物遞送中的應用現狀

?2014年6月，美國食品藥品監督管理局頒布一系列有關于應用納米技術的產品的指南性文件，文件中將納米材料界定為尺寸小于100 nm的粒子或尺寸小于1 μm但能表現出納米顆粒性質的材料。納米材料結構單元一般比細胞體積更小，因而可具有量子尺寸效應、小尺寸效應、表面和界面效應和宏觀量子隧道效應等從而表現出獨特的功能與性能。目前應用于藥物遞送的納米材料按材料組成可以分為有機納米材料、無機納米材料、生物納米材料及復合納米材料。

?脂質納米材料、聚合物納米材料等均屬于有機納米材料范疇，可用其制成脂質體、納米乳、固體脂質納米粒、聚合物膠束、聚合物納米凝膠等藥物載體。有機納米材料制備的藥物載體具有生物相容性高、靶向性好、毒性低、多藥荷載性佳等優勢，其中脂質體作為藥物載體的研究開始得較早，現在已積累了大量研究經驗與臨床試驗數據，并且已有許多相關產品上市，如鹽酸阿霉素脂質體注射液（Doxil）、注射用兩性霉素B脂質體凍干粉（Ambisome）、阿卡米星脂質體吸入懸浮液（Arikayce）、注射用紫杉醇脂質體（力撲素）等。

?由中國藥科大學藥學院周建平教授課題組撰寫的《脂質體注射劑的應用現狀與開發趨勢》一文介紹了長循環脂質體、陽離子脂質體、配體靶向型脂質體與刺激響應型脂質體的研究進展，分析了已上市脂質體產品的結構功能特性及其臨床應用優勢，旨在為注射用脂質體的研發、臨床轉化和監管提供借鑒。

?相比有機納米材料，無機納米材料可謂生物醫藥領域的后起之秀，具有制備簡便、形狀尺寸可控性好、易于表面修飾等優勢，并且材料自身獨特的光、電、磁性質賦予其潛在的成像顯影、靶向遞送和協同藥物治療等功能。常用的無機納米材料有碳納米材料、二氧化硅納米粒、鈣納米材料、金納米粒、磁性納米粒、上轉換納米粒和量子點，目前已有基于無機納米材料的相關產品進入臨床試驗，如具有PEG涂層的二氧化硅金納米藥物AuroLase可用于紅外觸發的實體瘤熱消融治療。

?由中國藥科大學藥學院尹莉芳教授課題組撰寫的《無機納米材料在藥物遞送中的研究進展》一文概括總結了常用的無機納米材料在藥物遞送方面的研究進展以及相關產品的臨床轉化情況，旨在為無機納米藥物遞送載體走向臨床提供參考。

?人體許多生理現象、疾病均發生在納米水平，蛋白質作為生命活動的承擔者、核酸作為遺傳信息的攜帶者，承擔了機體內大部分生理活動，是理想的天然的藥物載體材料。隨著生物組學領域的蓬勃發展，更多研究者將目光轉向了生物相容性好、易降解、安全性高、具有一定靶向功能的生物納米材料方面。生物納米材料包括內源性天然納米材料和仿生型納米材料，如脂蛋白、DNA納米材料等。脂蛋白納米藥物遞送系統是基于脂質代謝和轉運功能、兩親性結構形成的藥物-載體一體化遞送系統，現已有產品進入臨床階段。由中國藥科大學江蘇省生物藥物成藥性研究重點實驗室高向東教授課題組撰寫的《基于DNA的納米材料在腫瘤治療領域的研究進展》一文列舉了DNA納米材料作為藥物遞送載體在化療、基因治療、免疫治療和光動力療法中的應用進展，并對其未來發展進行展望。作為新型納米平臺，DNA納米載體在癌癥治療領域顯示出巨大的潛力，與此同時，潛在的免疫反應、載體的體內特性還需受到更多的關注。

?基于上述有機納米材料、無機納米材料各自材料的優越性而制備成的復合納米材料（或稱為有機-無機雜化納米材料）也開始成為諸多研究的焦點，比如使用有機材料對無機納米材料進行改性或修飾，以期改善其理化特性和體內動力學行為，或者在脂質或聚合物納米材料中引入無機金屬納米材料來制備同時含有造影劑和藥物的多功能納米系統，實現診治一體化。納米材料是納米生物醫藥領域的奠基石，具有卓越的應用價值，新型納米材料的開發將不斷推動著納米技術的進步。

?02 基于納米技術的制劑改良策略

?常規的kang腫瘤化學藥物缺乏靶向性，易致患者出現骨髓移植性等許多較為嚴重的不良反應。納米技術的迅速發展給惡性腫瘤的靶向治療提供了新策略。納米藥物載體可通過在納米顆粒表面修飾選擇性配體主動靶向至腫瘤細胞，或通過實體瘤的高通透性和滯留效應EPR效應介導的被動靶向作用，提高藥物對腫瘤細胞的特異選擇性，增加靶區藥物濃度，降低其在非靶向部位的分布，減少不良反應。然而常用的一線化療藥物如紫杉醇、阿霉素、喜樹堿等大多存在水溶性差等特點。納米晶體又稱納米混懸劑，可有效改善難溶性藥物溶解度與體內藥物分布。與傳統納米材料載體不同，它含藥量高、且不需要使用大量表面活性劑或載體材料，可通過粒徑控制、表面改性或修飾靶向蓄積于腫瘤部位。

?由廣東藥科大學藥學院林華慶教授課題組撰寫的《靶向腫瘤納米晶體的研究進展》一文綜述了近5年納米晶體靶向腫瘤的策略，主要為延長納米晶體體內循環時間、增加對腫瘤細胞的親和力、實現對內外刺激的響應這三大方面，文中還探討了納米晶體應用于靶向kang腫瘤藥物的優勢及面臨的困難。眾所周知，在惡性腫瘤治療時，除化療藥物本身帶來的毒性外，腫瘤轉移也是導致腫瘤死亡率居高不下的主要原因之一。一旦發生腫瘤轉移，多個轉移灶的出現使得傳統的手術切除治療和放療徒勞無功。近年來基于淋巴靶向的納米藥物遞送系統在kang腫瘤轉移治療中展現出巨大的發展潛力。

?由中國藥科大學藥物科學研究院高端藥物制劑與材料研究中心莫然教授課題組撰寫了《淋巴靶向藥物遞送系統在kang腫瘤轉移治療中的研究進展》。

?腫瘤微環境是腫瘤細胞與其周圍環境所組成的高度異質性且隨著腫瘤發展而不斷進化的微小生態系統。腫瘤組織由于腫瘤細胞生長失控、基因表達異常等特點，因而表現出與正常組織顯zhu不同的生理特征。基于腫瘤組織與正常組織微環境的特殊差異，設計腫瘤微環境響應型納米載藥系統，利用載體本身獨特的光熱電磁等性質，通過化學鍵斷裂或結構解聚的方式，響應性釋放藥物，從而有效解決納米載體的體內穩定轉運、靶向遞送、高滲透、定位釋藥等難題。

?除腫瘤靶向外，腦靶向藥物遞送系統在治療帕金森病、阿爾茨海默癥、腦膠質瘤等腦部疾病方面也顯示出巨大的發展潛力。腦部疾病治療迄今為止發展受限的主要原因之一是絕大多數藥物難以通過血腦屏障。血腦屏障在保護中樞神經系統的同時阻礙了藥物向腦內的遞送。設計可通過血腦屏障的載藥系統，實現藥物跨血腦屏障轉運和在腦內遞釋，有望在重大腦部疾病中發揮出意想不到的治療效果。常用的腦靶向策略有細胞穿膜肽、主動靶向分子、吸附以及磁靶向等機制。近年來，腦靶向遞藥系統受到了越來越多的關注，特別是雙級靶向系統的提出，解決了目前單一靶向遞藥系統腦靶向效率低，藥物入腦后分布不明的載藥系統缺陷，其可有效富集病灶區藥物濃度，提高治療效果，降低中樞神經系統毒副作用及不良反應發生率。

?蛋白及多肽類藥物多為內源性生物大分子，對靶點的親和力高、選擇性好、療效高，現已成為當前新藥研發的新星。但此類藥物口服易降解，通常需要采用患者順應性更差的注射給藥途徑，同時蛋白及多肽類藥物半衰期短、血漿清除率高，使用時多采用增強多肽抵抗酶解的能力或增加其流體力學半徑來延長體內半衰期。

?由中國藥科大學藥用輔料及仿創藥物研發評價中心涂家生教授課題組等撰寫的《蛋白及多肽類藥物長效化制劑學技術研究進展》一文介紹了通過制劑學手段對蛋白及多肽類藥物進行長效化改造的策略，將其制成緩釋脂質體、注射用微球、微針貼劑等改良劑型，并分析其緩釋機制、研究進展和優缺點，旨在為此類藥物的長效化研究提供思路。

?基因治療是一類在疾病發生的最根本層面上實現相應治療的手段。隨著基因組學的發展和多種疾病發病基因機制的闡明，基因藥物的研發受到了研究者們的廣fan關注，基因藥物成為了繼抗體藥物之后的新一代生物藥物。在過去20年間雖有大量基因藥物進入臨床階段，但鮮有上市品種。究其基因治療藥物研發難點，多集中于基因載體發展滯后這一行業現狀。常用基因載體主要有病毒載體和非病毒載體兩大類。病毒載體安全性較低，基因荷載量有限，具有免疫原性，因而發展受阻。非病毒載體，如陽離子脂質體、聚乙烯亞胺（PEI）等高分子聚合物、無機納米材料等，安全性高、基因荷載量大且易于擴大生產，近年來受到了越來越多研究者的青睞。2018年，由美國Alnylam公司開發生產的全球shou個siRNA藥物Onpattro（Patisiran陽離子脂質體注射液）獲批上市，標志著高xiao精zhun的基因治療策略不再是神話。

?現代材料科學的迅速發展使得制備具有特定性質與功能的藥物載體材料成為可能；蛋白質組學和基因組學方面不斷取得的重大進展讓精zhun化、個性化用藥不再遙遠。隨著現代納米技術的深入研究和發展，納米技術與物理化學、生物技術、醫學和藥學等的多領域、多學科融合有望將基于納米技術的藥物制劑向著更有效、更智能的精zhun醫療方向發展。

?03 納米遞藥技術產業化的困境

?隨著對納米藥物載體研究的進一步深入，納米材料潛在的安全性問題引發了業內廣fan的討論。“納米毒性源于物理損傷”學說應運而生。物理損傷是指納米載體降解后的納米顆粒通過物理阻塞微循環造成細胞損傷，從而引發細胞功能障礙或炎癥反應等一系列毒性反應。載體造成的物理損傷主要是由于納米載體不具備可生物降解性，易于在機體組織內堆積、自由移動，從而造成持續性物理損傷。因此隨著“納米毒性源于物理損傷”新學說的廣fan被認可，生物可降解性和生物相容性成為了納米材料能得以安全應用的前提。設計開發具有良好生物可降解性和生物相容性的納米藥物載體是實現納米遞藥系統產業化的第一座大山。

?除安全性問題尚待商榷外，國內外已被批準可用于納米藥物制劑的優質輔料種類較少，只有部分脂質和人血清白蛋白，極大地限制了其進一步的應用。其次在制備工藝方面，納米藥物的研發技術壁壘較高，制備過程復雜且無法使用常規的方法進行監測，但制備過程中的細微變化即可引起最終產品質量的較大變化，產品的不確定性較高。第三，工藝放大困難，納米制劑生產通常會涉及復雜的多單元操作，在工藝放大過程中受設備、操作條件和工藝參數的影響較大。第四，納米制劑產品重現性差，大規模生產中設備、原材料等原因均容易導致產品質量不均。

?目前，納米藥物制劑的臨床轉化仍處于起步階段，面臨著巨大挑戰，但隨著質量源于設計（QbD）理念、微流控技術和過程分析技術在納米制劑制造、放大和評估中的應用，更智能、更安全、質量可控且易于放大生產的納米藥物制劑將成為下一步納米藥物制劑的研發方向，為通過制劑學手段實現更多疾病的治療提供新的解決方案。

?展望

?隨著科技的進步，國內外制劑學水平得到了顯zhu性的提升，納米載藥系統的出現更是制劑發展史上里程碑式的創新與突破，其廣闊的發展前景吸引著越來越多的研究者致力于此。但挑戰與機遇并存，如何從分子水平設計出質量可靠、具有特定功能且生物安全性高的納米藥物制劑還需進一步的研究。此外，目前已獲臨床批準的納米制劑多為kang腫瘤活性小分子藥物，而新型基因治療藥物（如siRNA和mRNA等）和新型分子實體（如激酶抑制劑等）也被納入了新一代納米藥物的研發中。隨著納米技術研究的深入，將基于分子水平的科學設計與過程工程學的精密控制相結合，有望攻克納米藥物載體研發的核心技術，從而打開納米藥物遞送系統的新局面。

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