上期，艾偉拓產品團隊為您帶來了舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra）和地西泮鼻噴霧劑（維圖可?，VALTOCO）這兩個新型鼻噴制劑的案例分享，并分析了鼻噴制劑的優勢。

比較兩款鼻噴制劑的處方不難發現，二者均添加了n-十二烷基β -D -麥芽糖苷這一較為少見的輔料。本期內容，艾偉拓產品團隊將為您詳細介紹該輔料及其作用機制。

1. 鼻內給藥的限制

雖然鼻內給藥存在快速吸收和起效、可用于醫院外給藥、可繞過血腦屏障實現腦部給藥等優勢，但與此同時，鼻內給藥也存在一些限制。

①纖毛功能限制：鼻腔內的纖毛細胞在纖毛清除的過程中迅速將粘液清掃至喉嚨，導致鼻腔制劑吸收窗口很短。

②分子大小限制：在自然狀態下，鼻黏膜吸收隨著分子量的增大而減小，最大限制通常在1kDa。

③親脂性限制：一般來說，親脂性較高的藥物更容易被生物膜吸收。

2. 吸收增強劑的作用

含有賦形劑形式的吸收增強劑的鼻內給藥制劑可增加滲透效果，并允許更大尺寸的分子被吸收。然而，找到具有足夠溶解度的無刺激性吸收增強劑一直是一個挑戰。數百種鼻吸收增強劑已經被測試過，但幾乎所有的吸收增強劑都被證明會對鼻黏膜造成實質性或嚴重的損害。

3. 烷基糖苷賦形劑

烷基糖苷是由至少一個烷基鏈偶聯的糖組成的化合物，一些烷基糖苷已顯示出作為吸收增強劑的前景。

十二烷基麥芽糖苷(511da，DDM)和十四烷基麥芽糖苷(539da，DTM)是密切相關的長鏈、高效的烷基糖苷吸收促進劑，是專有的經黏膜吸收促進劑。麥芽糖是一種二糖，可代謝為葡萄糖，DDM還包括十二醇，一種脂肪醇，是一種由棕櫚或椰子油制成的有機化合物，可代謝為脂肪酸月桂酸，是甘油三酯的常見成分。DDM和TDM的C12和C14烷基鏈分別提供最大和幾乎相同的吸收增強效果。而更長和更短的烷基鏈基本上是無效的。

除了用于鼻腔噴霧劑外，DDM還應用于口服給藥途徑，DDM通常被認為對口服給藥途徑而言是安全的。

烷基糖苷的另一個特性是，由于其臨界膠束濃度較低，因此可穩定治療性蛋白并減少蛋白聚集。通過與蛋白質表面的疏水區域結合，烷基糖苷等非離子表面活性劑減少了分子間蛋白質的相互作用，從而賦予蛋白表面誘導的抗聚集活性。十二烷基麥芽糖苷已被證明能夠抑制多肽和蛋白質的聚集，同時還可增加凍干多肽的穩定性和溶解度。在大鼠實驗中，使用不同處方制備的重組人抗體Fc片段液體制劑，以50毫升劑量經鼻給藥1分鐘。20分鐘后采集大鼠腦組織及其他組織，分析重組人抗體Fc片段含量，發現十二烷基麥芽糖苷組的鼻-腦濃度增幅最大，鼻毒性最小（表1）。

4. 烷基糖苷的作用機制

由于烷基糖苷同時具有水溶性和脂溶性，因此可用于制備親水和疏水藥物。目前關于DDM增強吸收的作用機制有兩種，即細胞旁路途徑和跨細胞途徑。烷基糖苷可促進緊密細胞鏈接的短暫松動，從而允許粘膜屏障的滲透，這種連接的松動是短暫的。如下圖，灰色曲線為藥物+十四烷基麥芽糖苷同時給藥，淺藍色及深藍色曲線為單獨給藥十四烷基麥芽糖苷后60分鐘/120分鐘再給藥的曲線，左圖藥物為降鈣素（4kDa)，右圖藥物為生長激素（22kDa)。

由左圖可見，對于兩種藥物中分子量較小的降鈣素，60分鐘和120分鐘后給藥，仍然存在一定吸收，表明烷基糖苷促進的細胞連接短暫松動未完全關閉。而對于分子量較大的生長激素（右圖），細胞連接在60分鐘之內已經完全恢復，阻止了藥物吸收。

其次，在豬腸粘膜系統中的DDM實驗也證實了通過囊泡載體進行的跨細胞運輸。因此，十二烷基麥芽糖苷能夠通過鼻腔粘膜屏障的滲透，無創遞送多種小分子藥物，多肽和蛋白。這種滲透是受控的，短暫的，無刺激性的。

5. 小結

鼻內給藥是一種有吸引力的選擇，在緊急情況下，鼻內給藥可以為藥物的獲取和速度提供重要的優勢。然而，快速吸收和優化生物利用度的要求對鼻內給藥的制劑處方提出了挑戰。

烷基糖苷作為吸收促進劑，已經證明可以改善小分子、多肽和蛋白質的鼻腔內遞送并提升生物利用度。由于十二烷基麥芽糖苷（DDM）具有水溶性和脂溶性，因此可用于親水和疏水藥物處方中。

此外，DDM可抑制蛋白和多肽的聚集，考慮到蛋白藥物（尤其是抗體藥物）在治療癌癥、免疫系統相關疾病等長期疾病方面的應用迅速增長，這一點在當下尤為重要。

目前，FDA已批準舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra）和地西泮鼻噴霧劑（維圖可?，VALTOCO），證實了十二烷基麥芽糖苷（DDM）的安全性。此外，更多的鼻噴制劑正在研發中。未來，十二烷基麥芽糖苷（DDM）在口腔，皮膚和其他藥物應用方面也具有一定潛力。

艾偉拓全新推出十二烷基-β-D-麥芽糖苷，助力國內企業開發新型鼻噴制劑！

產品信息：

1. 產品名稱：十二烷基-β-D-麥芽糖苷

2. 英文名稱：n-Dodecyl-Beta-D-Maltoside

3. CAS號：69227-93-6

4. 分子式：C₂₄H₄₆O₁₁

5. 純度：＞99%

6. 水分：小于1%

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